Wie maschinelles Lernen die Kompatibilität bei Nierentransplantationen unterstützen könnte

Gesundheitswissenschaften

Laut dem neuesten jährlichen Datenbericht des Organ Procurement and Transplantation Network und des Scientific Registry of Transplant Recipients gab es in den Vereinigten Staaten im Jahr 2021 eine Rekordzahl von 25.487 Nierentransplantationen. Fünf Jahre nach der Transplantation betrug die erfolgreiche Organfunktion – das sogenannte Transplantatüberleben – der Nieren verstorbener Spender 81 % bei Patienten im Alter von 18 bis 34 Jahren und 68 % bei Menschen über 65 Jahren.

Malek Kamoun von der Perelman School of Medicine und Ryan Urbanowicz vom Cedars-Sinai Medical Center entwickeln maschinelle Lernstrategien, um die Nierenanpassung zu verbessern und das Risiko eines Transplantatversagens zu verringern – mit Hilfe von Penn-Studenten.

Drei Studenten arbeiteten diesen Sommer aus der Ferne an dem Projekt: Sphia Sadek, Antonios Kriezis und Aryan Roy. Sadek und Roy haben die Arbeit im Rahmen des Penn Undergraduate Research Mentoring Program abgeschlossen. Jeder PURM-Student erhält eine Auszeichnung in Höhe von 5.000 US-Dollar für das 10-wöchige Programm, das vom Center for Undergraduate Research and Fellowships unterstützt wird.

Sadek, eine aufstrebende Studentin der Informatik und Kognitionswissenschaften im dritten Jahr, sagt, sie sei schon immer an einer Karriere im Bereich der künstlichen Intelligenz interessiert gewesen, habe sich aber nie mit maschinellem Lernen beschäftigt. Bei Orientierungsveranstaltungen für Transferstudierende hörte sie von PURM.

„Für mein Projekt arbeite ich an der Schwelle dafür, wie viele Aminosäurefehlpaarungen für jeden Behälter als risikoarm oder risikoreich eingestuft werden würden“, sagt Sadek, der aus Jersey City, New Jersey, stammt. „Ein Bin ist im Grunde eine Liste dieser Aminosäurepositionen, und wir verwenden diesen Bin, um die beiden Gruppen zu stratifizieren.“

Kamoun und Urbanowicz halfen bei der Entwicklung eines Algorithmus namens FIBERS (Feature Inclusion Bin Evolver for Risk Stratification), der einen Schwellenwert von Null annahm, was bedeutet, dass Bins, eine Gruppe von Aminosäurepositionen, mit mindestens einer Nichtübereinstimmung als hochriskant gelten.

Sadek untersucht die Möglichkeit, dass der Schwellenwert höher liegen könnte. Dies ist eine vorteilhafte Maßnahme, da sie beispielsweise aufgrund erheblicher Aminosäureunterschiede zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen zu einer besseren Risikostratifizierung nach Rasse und ethnischer Zugehörigkeit führen könnte.

Sie tut dies mit Python-Programmiersprachen und Daten aus dem Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR), und Urbanowicz sagt, ihre Methode „scheint bisher wirklich gut zu funktionieren“.

Neben Tests, Codierung und Programmierung nahm sie an Besprechungen teil, um mehr über das System des menschlichen Leukozytenantigens (HLA) und die HLA-Biologie hinter der Abstoßung von Nieren-Allotransplantaten bei Transplantatempfängern zu erfahren.

Sie sagt, die PURM-Erfahrung habe ihr Interesse an maschinellem Lernen und KI gefestigt und ihr geholfen, Forschungserfahrung zu sammeln, indem sie „verschiedene Artikel ansah, sich neue Ideen zum Testen und Debuggen ausdachte und sich neue Ideen ausdachte, die zur Verbesserung eines ursprünglichen bestehenden Projekts beitragen können.“ ” Und es hat bei der Kommunikation und den Netzwerkfähigkeiten geholfen, sagt sie.

Kamoun wurde zu seiner aktuellen Arbeit von seinem ehemaligen Mentor Jean Dausset inspiriert, dem verstorbenen Nobelpreisträger, der in den 1960er Jahren das HLA-System entdeckte, einen Komplex von Genen, die Proteine ​​kodieren, die für die Regulierung des Immunsystems verantwortlich sind. HLAs steuern die Immunantwort des Körpers auf Transplantationen und sind eine der Hauptursachen für die Abstoßung von Organen.

„Wenn ein Patient eine Transplantation erhält, erhält er normalerweise ein Transplantat von jemandem, dessen HLA sich stark von seinem eigenen unterscheidet“, sagt Kamoun. „Das führt zur Aktivierung und Expansion von T-Lymphozyten, weil diese Zellen den Empfänger als Träger fremden Antigenmaterials betrachten; Folglich könnte es bei Transplantatempfängern, die nicht ausreichend immunsupprimiert sind, zu einer Abstoßung von Nieren-Allotransplantaten kommen.“

Die traditionelle Methode zur Analyse von HLA-Unterschieden erfolgt auf Antigenebene, wohingegen die Definition von Unterschieden auf molekularer Ebene die Betrachtung der Variation der Aminosäuresequenz erfordert. Aber Kamoun sagt, dass es zwischen den Populationen auf Aminosäureebene so große Unterschiede gibt, dass es schwierig ist, mit herkömmlichen statistischen Methoden die genetische Variation beim Überleben von Nierentransplantaten zu verstehen.

Also wandte er sich an Urbanowicz, einen Experten für maschinelle Lernwerkzeuge, der Gruppen bei der Untersuchung verschiedener biomedizinischer Probleme unterstützt. Nach ein oder zwei Jahren der Diskussion reichten sie einen Zuschuss der National Institutes of Health ein und erhielten letztes Jahr Fördermittel.

Kamoun und Urbanowicz haben gemeinsam einen Artikel verfasst, der die Leistung des FIBERS-Algorithmus bewertet und diesen Frühling im Journal of Biomedical Informatics veröffentlicht hat.

FIBERS ist ein evolutionärer Algorithmus – und ein Ansatz ohne Hypothese – der automatisch „Bins“ von Fehlpaarungen auf Aminosäureebene entdeckt, basierend auf ihrer Fähigkeit, Spender-Empfänger-Paare in Gruppen mit niedrigem und hohem Risiko für das Überleben des Transplantats zu kategorisieren.

Urbanowicz sagt, dass FIBERS herausfindet, welche Aminosäure-Fehlpaarungspositionen bei der Bestimmung des Risikos eines Transplantatversagens am wichtigsten sind, und dies könnte in eine nachgelagerte Richtlinie zur Nierenzuteilung einfließen oder zumindest dabei helfen, zu bestimmen, bei welchen Transplantatempfängern ein höheres Risiko für ein Transplantat besteht Versagen.

Unter Verwendung von SRTR-Daten wandten die Forscher FIBERS bei 166.574 Nierentransplantationen verstorbener Spender an, die zwischen 2000 und 2017 stattfanden. Sie fanden heraus, dass FIBERS im Vergleich zu herkömmlichen Methoden mehr als doppelt so viele Patienten als risikoarm kategorisierte, was darauf hindeutet, dass traditionelle Methoden relevante Aminosäuren verschleiern Variabilität, die das Risiko eines Transplantatversagens beeinflussen kann.

Die aufstrebenden Zweitsemester-Studenten Kriezis und Roy erkunden einen anderen Weg des Projekts als Sadek: die Anpassung an Kovariaten – also Variablen wie Alter, Geschlecht und Rasse – mithilfe zweier unterschiedlicher Ansätze.

Kriezis, ein Systemwissenschafts- und Ingenieursstudent, interessierte sich für das Projekt, weil er etwas mit Codierung und maschinellem Lernen machen wollte. Er wurde beauftragt, das Akaike Information Criteria (AIC)-Modell zu testen, eine Statistik, die Modelle bestraft, die durch die Verwendung einer größeren Anzahl von Kovariaten eine gute Leistung erbringen.

„Bevor ich mich diesem Projekt anschloss, wusste ich nicht wirklich, was maschinelles Lernen ist“, sagt Kriezis, der aus Athen stammt. „Ich konnte im Grunde lernen, was es ist, wie es funktioniert und wie nützlich es sein kann. Das Team war sehr hilfsbereit. Bei jedem Schritt war es sehr einfach, mit ihnen zu reden, und sie waren bereit, alle Fragen zu erklären, die man hatte.“

Während Kriezis seine Zeit damit verbrachte, Code zu debuggen und Tabellenspalten zu sortieren, sagte er, er habe nicht viel über eine Nierentransplantation nachgedacht. Aber er sagt, Kamoun, Direktor des Labors für klinische Immunologie und HLA-Immungenetik am Krankenhaus der University of Pennsylvania, habe mit Studenten über die umfassendere Anwendung ihrer Arbeit gesprochen.

Urbanowicz sagt, dass der Ansatz, an dem Kriezis gearbeitet hat, teuer ist, weil die Ausführung etwa 16 Stunden dauert, „aber es ist eine in der Statistik etabliertere und anerkanntere Methode zur Anpassung an Kovariaten“, wohingegen „die von Roy verwendete Methode viel unsicherer ist“.

Urbanowicz sagt, Roy habe an einem Ansatz gearbeitet – einer, der zuerst vom Statistiker Keith McCullough, einem weiteren Co-Autor des Journal of Biomedical Informatics-Artikels, vorgeschlagen wurde –, der die Anpassung an Rückstände in den FIBERS-Behältern vorsieht.

Nachdem Urbanowicz vorläufige Ergebnisse zum ursprünglichen FIBERS-Ansatz und zu beiden Kovariaten-Ansätzen ermittelt hatte, sagte er, dass die Kovariaten-Ansätze etwas besser abschneiden als das Original, „und dass der von uns implementierte Residuen-Ansatz sehr vielversprechend erscheint und genauso gut funktioniert wie AIC“, allerdings schneller.